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在过去的半个世纪,科学家们为打破衰老做了一系列尝试,其中就包括一种较为惊悚的实验——“换血疗法”。2005年,美国斯坦福大学的Thomas Rando博士在《自然》期刊上发表文章称,将一只老年小鼠和一只年轻小鼠的血液系统通过手术连接在一起,让二者共享血液循环后,发现老年小鼠出现了年轻化的趋势1

这一发现引发了广泛关注,但人们一直没能弄清背后的原因。直到2019年,圣路易斯华盛顿大学医学院的今井真一郎(Shin-ichiro Imai)教授带领的研究团队揭示了年轻血液中的关键成分,这项研究于同年8月被发表在《细胞代谢》(Cell metabolism)期刊上。

NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)生物体内能量代谢的关键辅酶,并且越来越多的研究证实提高生物体内的NAD+水平具有延长寿命、改善衰老症状等多种健康效应。而生物体中NAMPT(烟酰胺磷酸核糖转移酶)的含量对维持NAD+的水平起到至关重要的作用,它能帮助合成NAD+的直接前体NMN(烟酰胺单核苷酸),而NMN则可以被快速地转化为NAD+。

图表 1 维持生物体NAD+水平最重要的再利用(salvage)途径,其中NAMPT催化的反应是整个途径的“限速步”

研究人员首先发现,小鼠和人类的血浆中的都存在eNAMPT(细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶),并且随着年龄的增长,eNAMPT含量都呈下降的趋势

图表 2 小鼠和人类血浆中eNAMPT含量都随年龄增长而下降

为了观察提高eNAMPT水平能否延缓小鼠的衰老,研究人员通过基因改造技术增强了小鼠的eNAMPT表达,这些小鼠被称作ANKI(adipose-tissue-specific Nampt knockin)小鼠。结果发现,与未经过基因改造的普通小鼠相比,24个月龄的老年ANKI小鼠(大约相当于69岁的人类)血浆中eNAMPT的含量显著提高,部分器官和组织中的NAD+含量也有所提高

图表 3 ANKI小鼠在老年(26月龄)时体内的eNAMPT水平和NAD+水平都更高

不仅如此,研究人员还发现,eNAMPT水平更高的雌性ANKI小鼠的寿命更长,不过雄性ANKI小鼠的寿命与普通小鼠差别不大。

图表 4 增强了eNAMPT表达的雌性小鼠寿命更长

在验证了转基因技术提高eNAMPT对小鼠的影响后,研究人员更是进行了一次大胆的“换血”实验。他们从4-12个月大的年轻小鼠(相当于人类25-45岁)的血液中提取了它们的eNAMPT,再注射到26个月大的老年雌性小鼠(相当于人类73岁)中,注射频率为每周一次,持续3个月。结果发现,注射了eNAMPT的老年小鼠中位寿命延长了10.2%甚至在实验结束后依旧有两只存活。并且研究人员还发现,注射eNAMPT使得老年小鼠的运动能力、睡眠质量、皮肤及毛发等均得到改善,让这些指标接近于年轻小鼠的水平。

图表 5 注射来自年轻小鼠的eNAMPT逆转了老年雌性小鼠的衰老,延长了寿命

总而言之,本研究发现人类和小鼠血浆中的eNAMPT水平都随着年龄的增长而下降,而提高小鼠血浆中的eNAMPT水平可以起到延缓衰老的作用;为老年雌性小鼠注射来自年轻的小鼠的eNAMPT更是显著延长它们的寿命,并使它们的身体机能更加接近年轻的水平。这项研究不仅揭示了一种提升NAD+水平的新途径,还为人类对抗衰老开辟了一条前景广阔的道路。

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