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人由细胞组成,人的衰老也是细胞衰老的外在体现。通常情况下,衰老细胞会经历正常的凋亡过程,取而代之的是新生的正常细胞。然而由于各种原因,一些衰老细胞会进入一种“老而不死”的状态,虽然分裂活动已经停止,但依旧会分泌各种具有生物作用的物质,使周围的细胞和组织功能紊乱,并导致一系列衰老相关的症状甚至疾病2

图表 1 细胞衰老的原因、机理及影响2

能选择性清除衰老细胞的技术被称为希诺裂(Senolytics)技术。2015年,美国顶尖医疗机构梅奥诊所(Mayo Clinic)的研究团队发现,达沙替尼(dasatinib,一种用于治疗白血病的药物)和槲皮素(quercetin,一种天然存在于水果、蔬菜中的物质)联用可以选择性地清除小鼠体内的衰老细胞、提高老年小鼠的心血管健康水平,这两种物质的组合也是最早投入研究的希诺裂物质。此篇论文被发表在《衰老细胞》(Aging Cell)期刊上。

在实验中,研究人员首先在细胞培养环境中用辐射诱导了人体细胞的衰老,再对其DNA表达与正常细胞的差别进行了对比。筛选出对应的靶点后,研究人员对46种可能产生作用的化合物进行了挑选,最终发现达沙替尼和槲皮素是最具潜力的希诺裂(Senolytics,选择性衰老细胞清除)物质。

接下来,研究人员在对人脂肪前体细胞的培养实验中,确认了达沙替尼和槲皮素的组合能有效诱导衰老细胞的凋亡,而对正常细胞没有影响。

图表 2 达沙替尼和槲皮素(D+Q)诱导衰老人体脂肪前体细胞凋亡

在此基础上,研究人员通过辐射(剂量为10Gy)诱导了4月龄(大约相当于人类25岁)的年轻小鼠的一条后腿加速衰老。12周后,这条后腿的毛发由黑色转变为灰色,运动能力也显著降低。此时,研究人员让小鼠一次性口服了5mg/kg(换算到人身上约等于22.5mg)的达沙替尼和50mg/kg(换算到人身上约等于225mg)的槲皮素。仅仅5天后,在跑步机测试中小鼠的运动能力就得到了明显的恢复。

图表 3 达沙替尼和槲皮素(D+Q)恢复辐射诱导的衰老小鼠的运动能力

除了辐射诱导单个肢体的衰老外,研究人员还在基因改造过的早衰小鼠Ercc1-/△身上进行了进一步的验证实验。这种小鼠的衰老速度远快于正常小鼠,且在6月龄左右便会死亡,此时正常小鼠尚处于青年期。在实验中,研究人员自4到6周龄起每日让小鼠服用达沙替尼和槲皮素,剂量同样为5mg/kg和50mg/kg,服用过程持续至小鼠死亡。结果显示,达沙替尼和槲皮素的组合改善了早衰小鼠的健康状态,它们在12周龄后的衰老评分(aging score)显著低于对照组,且在包括毛发状态、力量流失程度等衰老症状的整体水平也低于对照组。

图表 4 达沙替尼和槲皮素(D+Q)提高了早衰小鼠的健康水平

综上所述,本项研究发现,达沙替尼和槲皮素的联合用药具有选择性清除衰老细胞的作用,能帮助衰老小鼠显著恢复健康状态。随着研究的进一步深入,目前已经有更多的希诺裂物质被科学家们发现,相关的临床试验也在积极开展中。希诺裂技术有望成为人类治疗衰老相关疾病、延长健康寿命的关键法宝。

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