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肾小球是肾脏过滤血液的关键部位,它整体呈球状,球囊中含有许多的毛细血管,并存在特殊的过滤结构;人体中的血液流经这些毛细血管并完成过滤过程,滤出的液体和代谢废物则形成原尿。然而在各种致病因素的作用下,肾小球会发生病变导致局灶性肾小球硬化(focal glomerulosclerosis),在临床上通常表现为重度蛋白尿、水肿等,严重影响患者的健康状态。

图表 1 肾小球结构

局灶性肾小球硬化是终末期肾病(也称肾功能衰竭)的首要原因1,因此寻找其治疗方法具有重要的临床价值。2022年,日本德岛大学的科学家发现,仅2周的NMN(烟酰胺单核苷酸)注射即可有效治疗局灶性肾小球硬化造成的小鼠肾脏损伤。此项研究结果发表在《自然》(Nature)旗下的《科学报告》(Scientific Reports)期刊上。

在实验中,研究人员首先将少量的阿霉素(Adriamycin, ADR)经腹腔注射到了8周龄(大约相当于人类17岁)的小鼠体内,它能诱使小鼠患上局灶性肾小球硬化,肾功能大幅下降。在接下来的两周内,研究人员每天经腹腔为小鼠注射500mg/kg(换算到人身上大约相当于2.25g)的NMN,空白对照组则每天注射等量的生理盐水。

图表 2 实验流程

NMN治疗的效果首先反映在小鼠的体重上。由于肾功能下降影响了小鼠的代谢情况,未经NMN治疗的小鼠(ADR组)体重大幅下降,而接受NMN治疗的小鼠体重则得到了维持,与未患病的健康小鼠(Cont组)基本保持一致。

图表 3 小鼠体重变化

不仅如此,2周的NMN治疗还显著提高了小鼠的肾脏功能。在结束NMN注射的第14天及之后持续观察的第28天,研究人员都对小鼠的肾脏功能进行了检测。结果发现,NMN显著降低了小鼠尿液的ACR(尿白蛋白肌酐比)值,这意味着小鼠的肾脏维持了良好的过滤能力,使得白蛋白这样的大分子无法透过肾脏屏障“泄漏”到尿液中。并且,治疗效果在停止治疗的2周后依旧有效。

图表 4 小鼠尿液的ACR(尿白蛋白肌酐比)值

此外,小鼠血清中的肌肉代谢废物肌酐(creatinine)在NMN治疗后也显著降低,同样证明肾脏的过滤功能得到了恢复。

图表 5 小鼠血清的肌酐水平

经过进一步实验,研究人员发现NMN对局灶性肾小球硬化的治疗效果与肾脏中NAD+水平的提升有关,更高的NAD+水平激活了Sirt1蛋白并对一系列生化过程进行调控,从而维持了肾脏的生理功能。结合该研究团队在2021年发现NMN对小鼠的糖尿病肾病同样具有治疗效果2,我们或许可以在将来看到NMN出现在人类肾病的治疗方案中。

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