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我国慢性肾病患者达1.3亿,平均每10人中就有一人患病。慢性肾病每年造成全球至少120万人死亡。肾纤维化是慢性肾病的一个发展过程,以细胞外基质的异常沉积为特征,引起肾功能进行性下降。肾纤维化对肾脏损害是不可逆的,也是导致慢性肾病病情进展至终末期肾病的一种病理损伤过程。目前,延缓肾纤维化发展及减少慢性肾病相关并发症发生的治疗措施有限,因此,对肾纤维化进展的机制进行研究并找到更好的治疗措施非常关键。

2021年3月,中国南通大学研究团队在《细胞死亡发现》(Cell Death Discovery)发表了一项研究,研究证明通过补充NMN(烟酰胺单核苷酸)可提升长寿蛋白SIRT1的活性,从而延缓实验动物的肾纤维化进展。

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长寿蛋白SIRT1在细胞代谢、氧化应激反应与基因修复中起重要作用。既往研究表明,SIRT1在模拟慢性肾病的哺乳动物模型中起到延缓肾纤维化的作用。为了明确SIRT1在肾纤维化过程中的潜在作用,研究人员进行了以下实验。

首先,研究人员培育了可模拟肾纤维化的单侧输尿管阻塞(UOO)小鼠模型,发现与健康小鼠相比,UOO小鼠肾脏中的SIRT1水平显著提升。

为了明确SIRT1与肾纤维化的关系,研究人员进行了动物实验。将小鼠分为两组,一组为健康小鼠,另一组为SIRT1缺失的小鼠,对所有小鼠进行UOO手术使其模拟肾纤维化小鼠。结果发现,SIRT1缺失的小鼠的肾脏纤维化更严重。这表明SIRT1对肾纤维化的形成具有抑制作用。

SIRT1的缺失可使肾纤维化进一步加重

研究人员对SIRT1的缺失会加重肾纤维化发展的机制进行研究。研究发现,SIRT1的缺失会导致小鼠肾间质细胞中HIF-2α蛋白(缺氧诱导因子)过度表达,研究人员推测,HIF-2α可能是导致因SIRT1缺失而加重肾损伤和纤维化的重要因素。

研究人员通过体外实验来验证上述推测。NMN作为NAD+的直接前体,通过补充NMN可以提高NAD+的水平,从而提高SIRT1的活性。研究人员设计采用二氯化钴(一种化合物)诱导大鼠正常肾成纤维细胞发生纤维化,然后加入NMN和sirtinol(去乙酰化酶抑制剂)分别激活和抑制SIRT1活性。结果发现,纤维化后的肾成纤维细胞中HIF-2α水平显著升高,而NMN的加入显著降低了HIF-2α水平。这表明,SIRT1对肾纤维化的改善作用是由于抑制了HIF-2α的水平。

总的来说,本研究通过补充NMN来提升NAD+水平,从而激活长寿蛋白SIRT1,可以延缓实验动物肾纤维化的形成,控制慢性肾病的进展。揭示了SIRT1在肾纤维化和慢性肾病中对肾脏的保护作用,可为治疗肾纤维化和慢性肾病提供新的方向。

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