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1.我们为什么会变老?

关于衰老的生物学原因,科学家们众说纷纭,其中一种理论是哈佛大学教授大卫·辛克莱(David Sinclair)提出的衰老信息理论(Information Theory of Aging)。该理论指出,衰老是由于表观遗传信息的丢失导致的,即随着年龄增长,储存在DNA中信息逐渐无法被正确地表达出来,这导致了生物体的衰老。

最近,Sinclair和他的同事进行的一项研究提供了支持衰老信息理论的证据。在这项研究中,衰老是由DNA中的双链断裂引起的。这种特定类型的DNA损伤被认为会导致基因组(所有可能在细胞中被激活的基因)的不稳定,并破坏表观基因组(控制基因组中基因激活的分子)。

根据该理论,基因组不稳定和表观基因组破坏带来的基因活性失调会引发细胞身份的丧失。这是因为在给定时间在给定细胞内激活的基因决定了细胞的功能,从而决定了其在体内的作用或身份。最终,这种身份的丧失会导致细胞衰老。

衰老细胞似乎通过促进具有高死亡风险的慢性疾病(如心血管疾病)来推动衰老过程。因此,衰老理论的信息假设衰老始于DNA水平,导致细胞水平以衰老的形式发生变化,直到最终表现为疾病,并最终死亡。

图表 2 (Vujin & Dick, 2020 | Health Science Inquiry)衰老信息理论

2.通过细胞重编程逆转衰老

2012年,日本科学家山中伸弥博士因发现将正常小鼠细胞转化为干细胞的方法而获得诺贝尔生理学或医学奖。他通过强行激活一组四个基因(Oct3/3、Sox2、Klf4和c-Myc)来做到这一点,这些基因现在被称为“山中因子”。不久之后,这种细胞重编程技术就被应用于衰老逆转实验。

i.细胞重编程如何工作?

生物学时钟

来自Salk Institute和Rejuvenate Bio两家衰老干预公司的研究都表明,细胞重编程可以逆转小鼠的生物学年龄,而通过测量各种生物标志物得到的生物学年龄可以准确预测人类的实际年龄。

当一个人的生理年龄高于他们的实际年龄时,我们可以说他们的衰老已经加速了。当他们的生理年龄低于他们的实际年龄时,我们可以说他们的衰老被逆转了。

在与细胞重编程发现相似的时间线上,衰老时钟已被开发并用于估计生物年龄。这些生物学时钟通常被称为表观遗传时钟。

表观遗传学是一个短语,用于描述如何在不改变我们的DNA序列的情况下打开或关闭我们的基因。表观遗传调控的一种形式是DNA甲基化,它涉及连接到DNA特定区域的被称为甲基的化学标签。表观遗传时钟基于这些化学标签在整个DNA中的位置,这些化学标签会随着年龄的增长而变化。

图表 3 (Horvath & Raj, 2018 |Nature Reviews Genetics)生物老化。蓝线代表人类随时间推移的平均表观遗传年龄,在20岁后以恒定的速度上升。高于这条线的个体在生物学上比同年龄的同龄人年龄大,并且更容易患上与年龄有关的疾病

如果衰老信息理论是准确的,了解表观遗传时钟可以帮助理解细胞重编程,甚至可能帮助理解衰老本身。当甲基在DNA的特定区域添加或去除时,它会改变哪些基因被打开或关闭,而细胞中打开或关闭的基因决定了细胞的运作方式。与衰老相关的DNA甲基化模式往往会导致细胞运作不良,从而导致疾病等不良结果。

来自英国巴伯拉罕研究所的科学家表明,细胞重编程将人类皮肤细胞的表观遗传年龄逆转了三十年。此外,恢复活力的皮肤细胞类似于年轻的细胞,并产生更多的胶原蛋白,这种蛋白质使我们的皮肤水润紧致,但随着年龄的增长而下降。这项研究证明了生物年龄与细胞再生之间的关联。

部分表观遗传重编程

通过细胞重编程实现细胞再生是如何工作的?用于重编程的山中因子被称为“因子”,因为它们是转录因子。转录因子是启动基因激活的蛋白质——它们打开基因。山中因子通过开启告诉细胞成为干细胞(诱导多能干细胞)的基因起作用。

图表 4 (labclinics)表观遗传调节。染色体由染色质组成,染色质由包裹在称为组蛋白的蛋白质上的DNA组成,这些蛋白质形成核小体。表观遗传调节控制哪些DNA可用于细胞的机制来打开基因。除了组蛋白修饰外,表观遗传调节还包括DNA甲基化。

干细胞就像一个没有细胞身份的婴儿细胞,能够成为任何细胞类型,如神经元或肌肉细胞。虽然细节仍在制定中,但将成体细胞重新编程为干细胞似乎可以消除随着衰老而发生的表观遗传变化。发生这种情况的一种方式是改变甲基与DNA的连接位置,改变打开或关闭的基因。DNA甲基化的这种变化也使表观遗传时钟倒退。

然而,将细胞完全重编程回干细胞并不是年龄逆转实验的目标,实际的目标是激活山中因子足够长的时间,以在不改变细胞身份的情况下逆转表观遗传衰老。这样,神经元仍然是一个神经元,尽管一个表观遗传年龄降低的神经元。因此,部分表观遗传重编程是更精确的术语,它类似于黑客DNA以将细胞恢复到发育的早期阶段。

图表 5 (Redd et al., 2021 | Cell Stem Cell)表观遗传重编程。通过将细胞恢复到年轻的状态,表观遗传重编程可以使器官和结构恢复活力,从而导致整个生物体的恢复活力

通过基因疗法递送山中因子

山中因子如何递送到人体细胞?Rejuvenate Bio用于延长自然衰老小鼠寿命的技术以及Life Biosciences用于恢复灵长类动物视力的技术是一种病毒介导的递送形式。这种方法涉及使用病毒使用的递送系统,这些病毒已经进化出有效地将其基因递送到我们的细胞的机制。

Rejuvenate Bio和Life Biosciences专门使用腺相关病毒(AAV)介导的递送。AAV介导的递送是首选,因为与其他病毒介导的递送系统相比,它引起的免疫反应较少。为此,病毒基因被去除,然后用山中因子代替。

ii.细胞重编程的效果如何?

重编程延长小鼠寿命

Salk Institute的科学家是第一个证明山中因子能够延长动物寿命的人。在2016年这项开创性的研究中,加利福尼亚州的研究人员表明细胞重编程可以将早衰小鼠的寿命延长20%。

早衰小鼠模拟一种称为Hutchinson-Gilford早衰综合症的人类疾病,这种疾病会导致过早衰老。索尔克研究人员将早衰小鼠与经过基因改造的小鼠培育成携带山中因子的小鼠,从而延长了寿命。重新编程还可以逆转衰老的迹象,如心率加快和皮肤变薄。

图表 6 (Ocampo et al., 2016 | Cell) 细胞重编程延长了过早衰老小鼠的寿命。诱导重编程(蓝色)的过早衰老(早衰)小鼠比没有诱导重编程(橙色,紫色,红色)的过早衰老小鼠寿命更长

2016年Salk Institute的研究在2022年被复制,当时法国科学家将早衰小鼠的寿命延长了 15%。除了逆转骨骼和皮肤衰老的迹象外,法国科学家还发现重编程增加了小鼠的握力,这是肌肉年龄逆转的标志。值得注意的是,法国研究人员使用的小鼠具有较少的早衰症,并且比索尔克研究所的早衰症小鼠多活约15周。

继早衰小鼠研究之后,在2023年初,Rejuvenate Bio是第一个通过重新编程来延长自然衰老小鼠寿命的公司。由于所有四种山中因子都被证明会导致正常小鼠的肿瘤生长,因此Rejuvenate Bio研究人员只使用了三种(Oct3/3,Sox2,Klf4[OSK])。重要的是,他们使用基因治疗方法来传递山中因子,该技术已经用于人类(与其他基因一起)。

重新编程逆转衰老

在2020年由哈佛大学的David Sinclair博士领导的一项具有里程碑意义的研究中,细胞重编程用于恢复小鼠的视力。在这项研究中,使用了OSK基因治疗方法(类似于Rejuvenate Bio的方法)。在2023年,这种方法据称可以恢复非人灵长类动物的视力。基于这些研究的成功Sinclair表示,下一步是恢复人类的视力。

图表 7 大卫·辛克莱(David Sinclair)在Twitter上发布的一张图片显示,该团队展示了细胞重编程可以恢复非人灵长类动物视力的研究结果

除了逆转视力丧失外,细胞重编程还有可能逆转许多疾病。Salk Institute的科学家已经逆转了自然衰老小鼠肾脏衰老的迹象,这可能导致肾脏疾病的逆转。德国马克斯·普朗克研究所的科学家甚至对心脏细胞进行了重新编程,以防止心脏病发作造成的损害。这些发现对心脏病的逆转具有重要意义。

3.细胞重编程何时能到达消费者手中?

上述研究给了投资者一个花钱的理由。几家生物技术公司现在正在研究细胞重编程技术,包括谷歌的Calico和Altos Labs,据报道,这些公司得到了亚马逊首席执行官杰夫·贝佐斯(Jeff Bezos)的支持。最近,ChatGPT的创始人山姆·阿尔特曼 (Sam Altman) 向Retro Biosciences 投资了1.8亿美元,该公司致力于将细胞重编程作为其重点领域之一来延长人类寿命。

“鉴于目前复兴生物技术的发展轨迹、该领域新发现的速度以及进入该领域的资本量,复兴科学和生物技术很可能在未来几年爆炸式增长。”——Dr. João Pedro de Magalhães and Dr. Alejandro Ocampo, 表观遗传衰老领域的顶尖专家。

话虽如此,在人类测试细胞重编程之前还有很多工作要做。一个主要障碍是通过仅靶向体内特定的细胞群来防止癌症的诱发。此外,培养皿(体外)研究表明,重编程仅对某些细胞有效,因此必须优化细胞重编程的有效性。

在另一个时代,人类细胞重编程的前景似乎是遥远未来的一种疗法。然而,直到2006年,山中伸弥和其学生高桥和利才证明四种转录因子可以逆转细胞的表观遗传轨迹。按照这个速度,我们可能会在未来十年内看到细胞重编程在人类身上进行测试。

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