CAR T细胞是“嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cell）”的简称，它的本质是一种改造过的T细胞。在生物体中，T细胞发挥着消灭外来入侵者的免疫作用，而它们分清“敌我”的方式就是对细胞（或病毒等）表面的抗原进行识别。生物体自身细胞表面的抗原是“友军”的标记，T细胞不会对其发动攻击；而外来入侵物往往含有“陌生”的抗原，T细胞发现后便会增殖并对其进行攻击。

利用T细胞的这一特性，科学家们创造出了改造过的CAR T细胞并用于治疗癌症。具体做法是抽取出人体中自身的T细胞，再将癌细胞的抗原受体嵌合到这些T细胞上形成CAR T细胞，最后将它们回输到人体中。改造过的CAR T不仅能在人体中正常增殖，还会特异性地识别癌细胞并将其消灭，从而达到治疗癌症的效果。

在此基础上，冷泉港实验室的研究人员尝试通过为T细胞嵌合衰老细胞表面的抗原，以诱导CAR T细胞攻击生物体内的衰老细胞。在小鼠实验中，研究人员首先发现在肝脏、脾脏等组织中，老年小鼠的uPAR（urokinase plasminogen activator receptor，尿激酶型纤溶酶原激活物受体）蛋白的含量相比年轻小鼠而言显著升高，且在人类的胰脏中也观察到了类似现象。因此，研究人员决定将uPAR蛋白作为CAR T疗法的目标靶点。

在接下来的实验中，研究人员为18-20月龄（大约相当于人类56-60岁）的老年小鼠一次性静脉注射了针对uPAR的CAR T细胞，并于20天后对其疗效进行了观察。

结果显示，CAR T细胞不仅没有使小鼠产生不良反应，还有效清除了肝脏、胰腺和脂肪组织中的衰老细胞。此外，CAR T疗法增强了老年小鼠的代谢功能，使得它们的葡萄糖耐受性显著增加，运动能力也得到了一定程度的提高。

不仅如此，研究人员还发现CAR T疗法的具有预防衰老的作用。在实验中，研究人员为3月龄（大约相当于人类22岁）的年轻小鼠注射了CAR T细胞，并将它们正常饲养到15月龄（大约相当于人类50岁）。结果显示，相比对照组而言，在年轻时注射了CAR T细胞的小鼠衰老细胞显著减少，葡萄糖耐受性也更好。此外，在高脂肪饮食（High Fat Diet）导致的代谢紊乱小鼠身上，CAR T细胞同样显示出了调节代谢的治疗效果。

总结来说，本次研究发现针对衰老细胞表面的抗体uPAR改造获得的CAR T细胞可以有效清除老年小鼠的衰老细胞，改善它们的代谢功能。并且作为一种“活”的希诺裂药物，CAR T细胞只需注射一次便可长时间起效，免去了反复给药的困扰。遗憾的是，相比目前各种希诺裂药物展现出的延长实验动物寿命的功效，CAR T疗法的延寿功能依旧还有待进一步研究。但考虑到目前CAR T疗法已经被广泛投入到癌症治疗中，其用于人类衰老干预的可能性也值得期待。

在实验中，研究人员在人间皮细胞MeT-5A的培养环境中加入了卵巢癌常用治疗药物阿霉素（doxorubicin），它能抑制细胞RNA和DNA的合成，从而达到杀死肿瘤细胞的作用。作为一种细胞毒性药物，阿霉素同样会对正常细胞产生影响，在加入阿霉素的2天后，培养基中的衰老间皮细胞数量显著增加。

接下来，研究人员将人卵巢癌细胞SKOV-3加入到间皮细胞MeT-5A的培养基中，让二者共同培养。72小时后，相较于对照组的正常培养基而言，衰老细胞更多的Sen.MeT-5A培养基中的癌细胞扩散面积大约增加了一倍。证明了抗癌药物阿霉素不仅会诱导正常细胞衰老，其产生的衰老环境还会加速癌细胞的扩散。

通过进一步实验，研究人员发现癌细胞的加速扩散与衰老细胞分泌的一系列生物活性因子有关。当培养基中的衰老间皮细胞被去除后，环境中留下的细胞外基质（extracellular matrix, ECM）仍然具有促进癌细胞生长和扩散的作用。

综上所述，本研究发现了常见抗癌药物阿霉素会诱导正常细胞的衰老，而衰老细胞分泌物形成的细胞外基质环境又会加速癌细胞的生长和扩散。如研究人员所述，在化疗过程中加入能靶向清除衰老细胞的希诺裂药物很有可能有助于对抗这一症状。此外，一些化疗药物，如雅培制药的ABT-263，同样在实验中被发现具有清除衰老细胞的功能²，因此针对这类药物的开发工作同样可能有助于解决衰老细胞的促癌问题。

研究人员首先考察了衰老对小鼠心脏神经数量的影响，通过对神经细胞中的TUJ1蛋白进行染色，研究人员标记了不同年龄段的小鼠心脏左心室的神经轴突密度，发现16月龄（大约相当于人类52岁）后，小鼠心脏左心室的轴突密度相较于年轻小鼠大幅降低。

接下来的实验中，研究人员然让小鼠口服最“经典”的希诺裂药物——达沙替尼（dasatinib）加槲皮素（quercetin）的组合，以尝试恢复老年小鼠的心脏神经功能。具体是实验方案是让18月龄（大约相当于人类56岁）的老年小鼠在一周内连续3天每天口服5mg/kg（换算到人身上约为22.5mg）的达沙替尼和50mg/kg（换算到人身上约为225mg）的槲皮素，间隔一周后重复该服药过程，实验共持续2个月。

结果显示，希诺裂药物大幅降低了老年小鼠心脏中的衰老细胞数量，使之恢复到与年轻小鼠相近的水平。与此同时，老年小鼠的心脏神经密度也得到了显著恢复。

更为重要的是，在对小鼠的心率进行测量后，研究人员发现服用希诺裂药物显著改善了老年小鼠心率不齐的症状，使它们的心脏节律恢复到了年轻小鼠的水平。并且研究人员分析，正是由于清除衰老细胞恢复了调控心跳的神经密度，改善了心脏神经的电平衡，使得老年小鼠的心律不齐症状得到了治疗。

由于交感神经和副交感神经功能的下降，心率变异性（heart rate viability）的降低在老年人群中较为常见²，而这会对健康的老年生活造成一定的影响。本研究发现利用希诺裂技术清除老年小鼠的心脏衰老细胞可以恢复心脏神经数量，有效治疗衰老引起的小鼠心律不齐症状。结合过往研究中已有许多希诺裂技术延长动物寿命的成果，可以认为，选择性清除衰老是一种延长寿命、改善老年生活健康的潜力技术。

在实验中，研究人员首先将两种常见的实验动物——斑马鱼和小鼠——的背部剖开，再用适当的方式和力度使它们受到脊髓损伤。之后，研究人员通过对衰老细胞中高活性的β-半乳糖苷酶（β-galactosidase, β-gal）进行染色，使得这些实验动物脊髓中的衰老细胞得以显现。

结果显示，自脊髓损伤之日起，衰老细胞在斑马鱼和小鼠的脊髓中的持续增加，其中小鼠脊髓中衰老细胞的增幅较大。

之后，研究人员让小鼠在经受脊髓损伤的第5天后，连续10天每天服用50mg/kg（换算到人身上相当于225mg，略高于常用剂量）的ABT-263，它是一种抗肿瘤药物，并被发现具有强大的选择性清除衰老细胞的希诺裂物质。停药后，研究人员对小鼠的骨髓组织形态和运动功能进行了持续的监测，直至损伤后的第60天。具体实验流程详见下图。

结果发现，服用ABT-263大幅降低了小鼠脊髓中的衰老细胞数量。不过在停药后，衰老细胞的数量呈现出反弹的趋势，损伤第60天后小鼠脊髓总灰质（total grey matter）中的衰老细胞数量与未服药的对照组已无显著差异。

由于脊髓是连接大脑与其下躯干的神经系统，脊髓损伤往往导致损伤部以下的躯干出现麻痹、瘫痪等症状。在实验中，研究人员对脊髓损伤后小鼠的运动能力进行了一系列测试。结果显示，服用希诺裂药物显著提升了小鼠的运动能力。不过随着停药后小鼠的逐渐恢复，小鼠的运动能力提升效果也逐渐消失，这与衰老细胞染色的实验结果基本一致。

总结来说，此项研究发现脊髓损伤同样会导致衰老细胞的累积，并显著影响小鼠的运动能力；而通过服用希诺裂药物可以对这些衰老细胞进行针对性地清除，从而加速小鼠损伤后的恢复进程。或许在未来，希诺裂药物能成为因运动事故、车祸等不幸受到脊髓损伤的患者加速康复的有效手段。

能选择性清除衰老细胞的技术被称为希诺裂（Senolytics）技术。2015年，美国顶尖医疗机构梅奥诊所（Mayo Clinic）的研究团队发现，达沙替尼（dasatinib，一种用于治疗白血病的药物）和槲皮素（quercetin，一种天然存在于水果、蔬菜中的物质）联用可以选择性地清除小鼠体内的衰老细胞、提高老年小鼠的心血管健康水平，这两种物质的组合也是最早投入研究的希诺裂物质。此篇论文被发表在《衰老细胞》（Aging Cell）期刊上。

在实验中，研究人员首先在细胞培养环境中用辐射诱导了人体细胞的衰老，再对其DNA表达与正常细胞的差别进行了对比。筛选出对应的靶点后，研究人员对46种可能产生作用的化合物进行了挑选，最终发现达沙替尼和槲皮素是最具潜力的希诺裂（Senolytics，选择性衰老细胞清除）物质。

接下来，研究人员在对人脂肪前体细胞的培养实验中，确认了达沙替尼和槲皮素的组合能有效诱导衰老细胞的凋亡，而对正常细胞没有影响。

在此基础上，研究人员通过辐射（剂量为10Gy）诱导了4月龄（大约相当于人类25岁）的年轻小鼠的一条后腿加速衰老。12周后，这条后腿的毛发由黑色转变为灰色，运动能力也显著降低。此时，研究人员让小鼠一次性口服了5mg/kg（换算到人身上约等于22.5mg）的达沙替尼和50mg/kg（换算到人身上约等于225mg）的槲皮素。仅仅5天后，在跑步机测试中小鼠的运动能力就得到了明显的恢复。

除了辐射诱导单个肢体的衰老外，研究人员还在基因改造过的早衰小鼠Ercc1^-/△身上进行了进一步的验证实验。这种小鼠的衰老速度远快于正常小鼠，且在6月龄左右便会死亡，此时正常小鼠尚处于青年期。在实验中，研究人员自4到6周龄起每日让小鼠服用达沙替尼和槲皮素，剂量同样为5mg/kg和50mg/kg，服用过程持续至小鼠死亡。结果显示，达沙替尼和槲皮素的组合改善了早衰小鼠的健康状态，它们在12周龄后的衰老评分（aging score）显著低于对照组，且在包括毛发状态、力量流失程度等衰老症状的整体水平也低于对照组。

综上所述，本项研究发现，达沙替尼和槲皮素的联合用药具有选择性清除衰老细胞的作用，能帮助衰老小鼠显著恢复健康状态。随着研究的进一步深入，目前已经有更多的希诺裂物质被科学家们发现，相关的临床试验也在积极开展中。希诺裂技术有望成为人类治疗衰老相关疾病、延长健康寿命的关键法宝。

2021年，希诺裂技术的发源地、美国顶级医院梅奥诊所（Mayo Clinic）发现达沙替尼具有显著的降血糖作用，此研究于被发表在《梅奥诊所学报》（Mayo Clinic Proceedings）上。

本次研究对梅奥诊所从1994年到2019年时间段内超过900万名患者的诊疗记录进行了筛选，共找到了32名服用过伊马替尼的患者及16名服用过达沙替尼的患者的相关临床数据，这些患者都患有2型糖尿病，即最常见的因胰岛素功能下降导致的糖尿病。

经统计学分析后，研究人员发现，相较于伊马替尼而言，服用达沙替尼的患者血糖显著降低，而体重也有所下降。

不仅如此，服用达沙替尼还使得患者的糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c）有所下降。作为红细胞中的血红蛋白与糖类结合的稳定产物，糖化血红蛋白可以更好地反映长期血糖指标的水平，而这更是验证了达沙替尼的降血糖效果。

总结来说，本次研究发现2型糖尿病患者服用达沙替尼能够达到降低血糖的作用，从而可以减少每日的胰岛素用量。同时一篇于2022年发表在《细胞代谢》（Cell metabolism）上的论文指出达沙替尼和槲皮素联用能清除衰老的人脂肪细胞，并提高胰岛素敏感度⁵。可以认为，希诺裂技术为糖尿病的防治提供了新的思路

近日，美国康涅狄格大学的研究人员发现，肥胖小鼠体内脂肪中存在一种名为p21^high的衰老细胞，而达沙替尼+槲皮素联合使用可清除这些衰老细胞，减轻肥胖小鼠的胰岛素抵抗。此研究已于《细胞代谢》（Cell metabolism）发表。

既往研究发现，衰老细胞的分布具有组织特异性，即不同组织内的衰老细胞数量不同。因此，当针对性的清除特定组织内的衰老细胞时，就会对机体产生相应的有益影响。比如，《自然衰老》上的一项研究表明，清除人体胰腺中名为p16^high的衰老细胞，可以显著改善葡萄糖耐受不良。

本实验中，研究人员给小鼠喂食高脂食物使其发胖。结果发现，随着小鼠体重的增加，其体内脂肪中的p21^high细胞（p21基因过度表达的细胞）数量增多，p21^high细胞是一种常见的衰老细胞。而在小鼠被喂食高脂食物的第2个月和第4个月时，清除脂肪中的这些衰老细胞，可以显著减轻肥胖小鼠的胰岛素抵抗。

“这说明，每隔一段时间清除脂肪中的p21^high细胞，可预防因肥胖而导致的代谢功能疾病，包括糖尿病。”研究人员说。

为了进一步验证这个结果，研究人员利用达沙替尼+槲皮素处理人体脂肪中的衰老细胞。达沙替尼和槲皮素是衰老细胞定向清除技术希诺裂（Senolytics）的技术之一。

结果发现，达沙替尼+槲皮素可以清除人体脂肪中的p21^high细胞。同时，与未处理的人体脂肪相比，经达沙替尼+槲皮素处理的人体脂肪移植到小鼠身上后，小鼠没有出现代谢功能障碍，且血糖也在正常水平。

值得注意的是，虽然达沙替尼+槲皮素可以清除脂肪中的p21^high细胞，但不会影响其他细胞中p21基因的活性，从而保证了p21基因的功能。

本次研究表明，p21^high细胞增加是发生胰岛素抵抗的重要因素，而达沙替尼+槲皮素可以清除p21^high细胞，从而减轻胰岛素抵抗，恢复血糖水平。正如研究人员所说，“p21^high细胞可能成为治疗2型糖尿病的新靶点，为针对肥胖患者的2型糖尿病治疗提供了新角度”。

近期，美国康涅狄格大学及我国湘雅口腔医院的研究人员联合发现，达沙替尼+槲皮素可通过清除骨髓中的衰老干细胞，提高骨髓干细胞增殖能力。该研究结果已在《自然合作期刊·再生医学》《Nature Partner Journals Regenerative Medicine》发表。

2015年，国际权威期刊《老化细胞》（Aging Cell）发表的一项研究表明，希诺裂技术（Senolytics）可以定向清除衰老细胞，并能不同程度地改善小鼠脂肪、主动脉和大脑等各种衰老组织器官的功能。而达沙替尼+槲皮素便是希诺裂技术的主要成分。因此，此次研究旨在验证，利用达沙替尼+槲皮素是否可以激活衰老骨髓干细胞的活性。

骨髓干细胞可以促进骨骼的修复与再生，但随着机体的衰老，骨髓中衰老细胞增多，干细胞增殖分化能力下降。研究人员通过体外细胞培养实验发现，经达沙替尼+槲皮素处理后，老年小鼠骨髓干细胞中衰老细胞的含量减少20-30%，同时与衰老和炎症相关的基因表达水平也随之降低。

而且，研究人员发现，正常情况下，老年小鼠骨髓干细胞的增殖速度比年轻小鼠低15%，但经达沙替尼+槲皮素处理后，其增殖速度可提高10%。这表明，达沙替尼+槲皮素可恢复老年小鼠骨髓干细胞的增殖能力。

此外，为了验证达沙替尼+槲皮素是否可以提高骨再生能力，研究人员将经过其处理的骨髓干细胞，移植到颅骨部分缺失的小鼠中。

结果发现，与对照组相比，经处理的骨髓干细胞不仅可以更好的促进小鼠颅骨修复，还能引起与年轻小鼠相似的骨再生。这些结果证实了，达沙替尼+槲皮素可提高老年小鼠骨髓干细胞的活性，增强骨再生能力。

这项实验证实，达沙替尼+槲皮素可清除骨髓干细胞中的衰老细胞，从而提高其增殖及骨再生能力。“清除衰老细胞是达沙替尼+槲皮素发挥作用的主要机制之一，这种组合有望改善老年人群的骨髓干细胞功能。” 研究人员说，“这些发现将为达沙替尼和槲皮素改善老年人骨骼老化奠定基础。”